Happy Hypoxia

Batuk, sesak nafas, demam, hingga kehilangan indra penciuman dan perasa merupakan sejumlah gejala yang dijumpai pada seseorang yang terinfeksi Covid-19. Namun, dalam beberapa waktu terakhir ditemukan gejala baru yakni happy hypoxia syndrome pada pasien Covid-19.

Happy hypoxia syndrome dikenal juga dengan istilah ‘silent hypoxemia’ merupakan kondisi pasien yang mengalami penurunan tingkat saturasi oksigenasi darah yang sangat rendah, tetapi tidak diikuti dengan sensasi dyspnea (sesak napas). Seseorang akan terlihat seperti biasa, tidak mengalami gangguan kondisi fisik, dan dapat berkomunikasi. Padahal gejala ini dapat mengakibatkan hilangnya kesadaran, bahkan kematian. 

Tanda hipoksia dapat terjadi ketika informasi sensorik mencapai batang otak dan memicu respon parsial kompensasi reflex pernapasan untuk menurunkan kadar CO₂ yang berdifusi ke alveoli. Ketika otak menerima sinyal hipoksia internal, hal itu menimbulkan sensasi “air hunger” dan kebutuhan untuk bernapas, yang anehnya sinkronisasi respon ini tidak ada pada pasien COVID-19 tertentu.

Hipoksia vs Hipoksemia

Hipoksia dan hipoksemia mengacu pada dua hal yang berbeda. Hipoksemia mengacu pada kadar oksigen yang rendah dalam darah sedangkan hipoksia merupakan keadaan dimana kadar oksigen yang rendah di jaringan tubuh. Keduanya kadang terjadi bersamaan.

Umumnya, adanya hipoksemia menunjukkan adanya hipoksia. Hal ini disebabkan karena jika kadar oksigen dalam darah rendah, jaringan tubuh mungkin juga tidak mendapatkan cukup oksigen.

Dispnea

Dispnea sering disebut sebagai shortness of breath (SOB) merupakan sensasi yang dirasakan ketika bernafas tetapi rasanya tidak cukup. Dispnea harus dibedakan dari bernafas yang cepat (takipnea), bernafas yang berlebihan (hiperpnea) atau hiperventilasi.

Pernapasan secara terpusat dikendalikan oleh pusat pernapasan di medula oblongata dan daerah pons dari batang otak yang mengontrol respiratory drive atau ‘dorongan pernapasan’ untuk menyesuaikan pernapasan dengan kebutuhan metabolisme tubuh. Input utama yang mempengaruhi penggerak pernapasan berasal dari umpan balik kimiawi antara kemoreseptor perifer dan pusat. Pusatnya, dipengaruhi oleh korteks otak yang lebih tinggi, nosisepsi integratif hipotalamus, umpan balik dari reseptor mekanik di otot dan paru-paru, serta laju metabolisme. Output dari pusat pernapasan dapat dibagi menjadi sinyal ritme (misalnya laju pernapasan) dan pola yang dihasilkan (misalnya kedalaman upaya pernapasan), dan output ini dapat dikontrol secara independen. Dispnea umumnya didefinisikan sebagai sensasi pernapasan yang ‘tidak nyaman, sulit, atau susah’ dan secara umum, terjadi ketika permintaan ventilasi tidak sebanding dengan kemampuan pasien untuk merespons. Ini harus dibedakan dari takipnea (pernapasan cepat) atau hiperpnea (peningkatan ventilasi). Penilaian dispnea berkaitan dengan apakah perasaan ini muncul saat istirahat atau saat berolahraga. Pendekatan penilaian semikuantitatif ini dilakukan dengan skala dispnea Medical Research Council (MRC) yang dimodifikasi, yang mengkategorikan dispnea dari kelas 0 (dispnea hanya dengan olahraga berat) hingga kelas 4 (terlalu menyesakkan untuk meninggalkan rumah atau sesak saat berpakaian) dengan subjek pada usia yang sama.

Berbagai rangsangan sensorik, nyeri dan emosional mempengaruhi sensasi pernapasan melalui korteks serebral dan hipotalamus. Rasa abnormal dari gerak otot adalah penyebab lain dari dispnea. Kesadaran akan aktivasi otot pernapasan tidak muncul dalam pernapasan yang sehat. Namun bila otot pernafasan kelelahan atau melemah karena perubahan mekanisme paru-paru (misalnya penurunan refleks toraks), pernapasan dapat dianggap sebagai upaya yang substansial. Dispnea juga bisa disebabkan oleh input dari mechanoreceptors di saluran pernapasan dan dinding dada. Stimulasi reseptor iritan vagal (misalnya bronkokonstriksi, pernapasan melalui resistansi eksternal) tampaknya meningkatkan intensivitas dispnea. Faktor yang paling berpengaruh sebagai penggerak pernapasan adalah kemoreseptor pusat dan perifer. Perubahan tekanan gas parsial karbon dioksida terlarut dalam darah (PaCO₂) menjadi komponen yang paling penting, menyebabkan perubahan pH pada tingkat kemoreseptor perifer dan sentral. Pada kondisi tunak, PaCO₂ arteri ditentukan dengan persamaan berikut:

Respon normal terhadap hiperkapnia (disebabkan oleh peningkatan VD, hipoventilasi atau peningkatan VCO₂) adalah peningkatan dorongan pernapasan dan ventilasi volume menit. Pada subjek yang sehat, dorongan pernapasan bergeser minimal pada hipoksemia ringan (PaO₂ 60-65 mmHg), seperti saat berada di ketinggian atau ruang hipoksia eksperimental. Ketika PaO₂ arteri turun di bawah 40 mmHg, dispnea sering terjadi. Sebagai catatan, respons normal terhadap hipoksemia adalah peningkatan ventilasi menit, terutama dengan meningkatkan volume tidal dan laju pernapasan. Peningkatan laju pernapasan (takipnea) dan volume tidal (hiperpnea) merupakan tanda klinis yang paling penting dari kegagalan pernapasan hipoksemik. Selanjutnya, PaCO₂ berfungsi sebagai salah satu pengatur fundamental aliran darah otak. Hiperventilasi menyebabkan penurunan PaCO₂ yang selanjutnya menyebabkan vasokonstriksi arteri sehingga menurunkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial. Sebaliknya, peningkatan PaCO₂ menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial yang pada akhirnya menyebabkan penurunan tingkat kesadaran, perubahan refleks batang otak, dan perubahan respons postural dan motorik. Pemahaman yang mendalam tentang determinan patofisiologis dari dorongan pernapasan dan hipoksemia dapat meningkatkan pemahaman COVID-19 yang lebih lengkap dari presentasi klinis pasien dan manajemen yang tepat.

Happy Hipoksemia pada COVID-19

Beberapa waktu belakangan ini pasien COVID-19 menunjukkan beberapa temuan yang tidak biasa, seperti adanya gejala Happy atau Silent Hypoxemia yang menunjukkan kemungkinan virus tersebut memiliki efek khusus pada sistem kontrol pernapasan.

Pemutusan hubungan antara keparahan hipoksemia dengan gejala ketidaknyamanan pernapasan dilaporkan terjadi pada pasien COVID-19, gejala ini berbeda dengan gejala yang biasanya muncul pada pasien yang sakit kritis pada gagal napas.

Dikutip dari jurnal The pathophysiology of ‘happy’ hypoxemia in COVID-19 https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-020-01462-5. Happy Hipoksemia atau silent Hypoksemia tidak hanya terlihat pada COVID-19, tetapi juga dapat terjadi pada pasien dengan atelektasis, pirau intrapulmoner (yaitu malformasi arterio-vena) atau pirau intrakardiak kanan hingga kiri. Kecukupan pertukaran gas terutama ditentukan oleh keseimbangan antara ventilasi paru dan aliran darah kapiler, yang disebut kesesuaian ventilasi / perfusi (V / Q). Pada fase awal COVID-19, beberapa mekanisme berkontribusi pada perkembangan hipoksemia arteri, yang tidak diikuti peningkatan kerja pernapasan secara bersamaan. Kemungkinan hal tersebut terjadi karena kerusakan klinis yang cepat.

Mekanisme Silent Hipoksemia

Dilansir dari jurnal, ACE 2 (angiotensin-converting enzyme 2), reseptor sel SARS-CoV-2, diekspresikan dalam badan karotid, tempat kemoreseptor sensitif oksigen. Reseptor ACE2 juga diekspresikan di mukosa hidung. Anosmia-hiposmia terjadi pada 2/3 pasien dengan COVID-19, dan bola olfaktorius menyediakan jalur di mana virus corona tertentu dapat memasuki otak.

Apakah SARS-CoV-2 mendapatkan akses ke otak melalui olfaktorius dan berkontribusi pada hubungan antara anosmia-hiposmia dan dyspnea?? dan apakah reseptor ACE2 berperan dalam respons dispnea depresi pada COVID-19? Hal ini masih harus diteliti lebih lanjut.

Sains mengaitkan silent hypoxemia dengan perkembangan trombus di dalam pembuluh darah paru. Peningkatan trombogenesis telah dicatat pada pasien dengan COVID-19. Trombus dalam pembuluh darah paru dapat menyebabkan hipoksemia berat, dan dispnea berhubungan dengan obstruksi pembuluh darah paru sebagai konsekuensinya. Dispnea juga bisa timbul dari pelepasan histamin atau stimulasi reseptor juxtacapillary di dalam pembuluh darah paru. Namun, tidak ada mekanisme biologis di mana trombus di pembuluh darah paru menyebabkan dyspnea tersembunyi (menghasilkan silent hypoxemia).

Perubahan kurva disosiasi oksihemoglobin

Saturasi oksigen yang diukur dengan oksimetri nadi (SpO₂) sering digunakan untuk mendeteksi hipoksemia. Namun, SpO2 harus diinterpretasikan dengan hati-hati pada pasien COVID-19. Kurva disosiasi oksihemoglobin berbentuk sigmoid tampaknya bergeser ke kiri, karena alkalosis pernapasan yang diinduksi (penurunan PaCO₂) karena takipnea dan hiperpnea yang dipicu oleh hipoksemia. Selama periode hipokapnik, afinitas hemoglobin untuk oksigen dan dengan demikian saturasi oksigen meningkat untuk derajat tertentu dari PaO₂, menjelaskan mengapa SpO₂ dapat dipertahankan dengan baik dalam menghadapi PaO₂ yang sangat rendah. Temuan ini juga terlihat pada hipoksemia di ketinggian, di mana hipokapnia secara signifikan menggeser kurva disosiasi oksigen-hemoglobin dan meningkatkan saturasi oksigen darah. Persamaan gas alveolar juga memprediksi bahwa hiperventilasi dan penurunan tekanan parsial alveolar dari karbon dioksida menyebabkan peningkatan tekanan parsial alveolar oksigen dan pada akhirnya menyebabkan peningkatan SpO₂.

Penyebab hipoksemia pada COVID-19

• Shunting intrapulmonal

Hipoksemia arteri di awal infeksi SARS-CoV-2 terutama disebabkan oleh ketidaksesuaian V / Q dan dengan demikian aliran darah arteri pulmonalis yang terus-menerus ke alveoli yang tidak berventilasi, tercermin dari peningkatan gradien P (A-a) O2 yang nyata. Infeksi menyebabkan edema interstitial lokal sederhana, terutama terlokalisasi di antarmuka antara struktur paru-paru dengan sifat elastis yang berbeda, di mana stres dan ketegangan terkonsentrasi. Karena edema paru yang meningkat (menyebabkan kekeruhan dan konsolidasi pada pencitraan dada), hilangnya surfaktan dan tekanan yang berlebihan, kolaps alveolar terjadi dan sebagian besar curah jantung mengeluarkan cairan dari jaringan paru-paru non-aerasi, yang mengakibatkan pirau intrapulmonal.

• Hilangnya regulasi perfusi paru

Tingginya aliran darah paru ke alveoli paru non-aerasi tampaknya disebabkan oleh kegagalan relatif mekanisme vasokonstriksi hipoksia paru (penyempitan arteri intrapulmoner kecil sebagai respons terhadap hipoksia alveolar) selama infeksi SARS-CoV-2. Apakah mekanisme terakhir hanya dipicu oleh pelepasan prostaglandin, vasodilator endogen, bradikinin, dan sitokin yang terkait dengan proses inflamasi atau juga oleh mekanisme lain yang belum ditentukan masih harus diselidiki.

• Mikrotrombi intravascular

Cedera endotel muncul sebagai ciri utama patogenesis COVID-19, dan virus sitopatik dapat langsung menginfeksi sel endotel kapiler paru yang mengekspresikan ACE2. Mikrotrombi intravaskular adalah hasil dari ketidakseimbangan antara aktivitas pro-koagulan dan fibrinolitik dengan adanya peradangan akut dan cedera endotel.

Aktivitas pro-koagulan dihasilkan dari aktivasi pembekuan yang dimediasi sistem komplemen, mirip dengan beberapa bentuk mikroangiopati trombotik (TMA), atau bisa jadi karena penghambatan aktivasi plasminogen dan fibrinolisis melalui peningkatan aktivitas inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1 dan -2) yang diinduksi sebagai protein fase akut di bawah pengaruh IL-6. Koagulasi intravaskular difus (DIC) juga terlihat pada pasien dengan COVID-19 parah, dimediasi melalui pelepasan endotel faktor jaringan dan aktivasi faktor pembekuan VII dan XI. Banyak pasien dengan COVID-19 mengembangkan D-dimer tinggi yang menunjukkan pembentukan gumpalan darah. Kadar D-dimer saat masuk digunakan untuk memprediksi kematian di rumah sakit pada COVID-19, dan DIC muncul lebih sering (71%) pada pasien COVID-19 dengan prognosis yang buruk, dibandingkan hanya 0,6% yang selamat

• Kapasitas difusi yang terganggu

Kapasitas difusi paru/ Lung diffusion capacity  (DLCO) dapat terganggu, meskipun defek difusi murni jarang menjadi penyebab peningkatan gradien P (A-a) O2 saat istirahat. SARS-CoV-2 menyebar di dalam sel alveolar tipe II, di mana sejumlah besar partikel virus akan diproduksi dan dilepaskan, diikuti oleh respon imun yang dimediasi penghancuran sel yang terinfeksi (virus-linked pyroptosis). Hilangnya sel epitel alveolar dan keadaan pro-koagulan menyebabkan membran basal yang gundul ditutupi dengan puing-puing, yang terdiri dari fibrin, sel mati, dan produk aktivasi komplemen yang secara kolektif disebut sebagai membran hialin.

• Gangguan mekanik paru

Pada dasarnya penjelasan terkait mekanis paru mirip dengan penjelasan kapasitas difusi pada poin sebelumnya yang sebagian besar menjelaskan disosiasi antara tingkat keparahan hipoksemia pada COVID-19 dan mekanisme paru-paru yang relatif terawat baik. Kelainan pertukaran gas pada beberapa pasien COVID-19 terjadi lebih awal daripada peningkatan beban mekanis.

• Kerusakan yang cepat

Takipnea dan hiperpnea yang dipicu oleh hipoksemia serta terjadinya perubahan oksigenasi memprediksi kemunduran klinis yang disebabkan oleh keparahan penyakit dan/atau respons tubuh dan/atau manajemen yang kurang optimal. Seiring perkembangan penyakit, ruang udara yang lebih terkonsolidasi tidak mudah mengembang pada tekanan transpulmoner yang lebih tinggi. Kehilangan volume secara proporsional lebih besar pada volume paru yang lebih tinggi. Hilangnya volume ini mengurangi kepatuhan total paru-paru dan meningkatkan kerja pernapasan.

Referensi

Jennifer Couzin-Frankel. The mystery of the pandemic’s‘happy hypoxia’ – Doctors debate how to treat patients with low blood oxygen but without trouble breathing. (2020)SCIENCE sciencemag.org https://science.sciencemag.org/content/368/6490/455/tab-pdf

Healthline.  What Is Hypoxemia? https://www.healthline.com/health/hypoxemia

Tobin, Martin J., Franco Laghi, dan Amal Jubran. Why COVID-19 Silent Hypoxemia Is Baffling to Physicians. (2020)American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 202 Number 3. https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202006-2157CP

Gonzalez‑Duarte, Alejandra dan Lucy Norcliffe‑Kaufmann. Is ’happy hypoxia’ in COVID‑19 a disorder of autonomic interoception?A hypothesis (2020).Springer (Letter To The Editor). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7362604/

Dhont et al. The pathophysiology of ‘happy’ hypoxemia in COVID-19. Respiratory Research (2020) 21:198 https://doi.org/10.1186/s12931-020-01462-5